Piroptosis: Mekanisme Kematian Sel yang Mencetuskan Keradangan

Piroptosis: Mekanisme Kematian Sel yang Mencetuskan Keradangan

Dr Nozlena Abdul Samad, Julia Joseph

Dr Nozlena Abdul Samad : https://experts.usm.my/cvitae/nozlena

Jabatan Toksikologi, Insitut Perubatan dan Pergigian Termaju (IPPT)

Pengenalan

Kematian sel merupakan proses biologi penting yang memastikan keseimbangan (homeostasis) dalam tubuh. Secara umum, kematian sel boleh berlaku secara terancang (programmed cell death) atau akibat kecederaan akut.

Apoptosis ialah bentuk kematian sel terancang yang paling banyak diketahui. Namun, dalam dua dekad kebelakangan ini, saintis telah mengenal pasti satu lagi bentuk unik kematian sel yang dinamakan piroptosis (Yan et al., 2020).

Piroptosis berbeza daripada apoptosis kerana sifatnya yang pro-radang, iaitu kematian sel yang disertai dengan pelepasan isyarat yang mencetuskan tindak balas imun dan keradangan (Yu et al., 2021). Proses ini melibatkan protein keluarga Gasdermin yang membentuk liang pada membran plasma, menyebabkan pecahnya sel dan pembebasan kandungan sitoplasma yang memicu keradangan (Zuo et al., 2021). Mekanisme ini berperanan penting dalam pertahanan terhadap jangkitan, tetapi boleh mendatangkan kerosakan tisu sekiranya berlaku secara berlebihan.

Sel Selanjar kanser payudara, MCF-7yang mengalami piroptosis. Anak panah merah menunjukkan protrusi seperti buih . Anak panah kuning menunjukkan pecahnya membrane plasma.

Sejarah Penemuan Piroptosis

Istilah piroptosis diperkenalkan pada awal tahun 2000-an. Sebelum itu, fenomena ini sering disalah tafsir sebagai apoptosis kerana kedua-duanya melibatkan kematian sel terancang. Walau bagaimanapun, kajian molekul membuktikan bahawa piroptosis mempunyai perbezaan ketara dari aspek enzim yang terlibat, ciri morfologi serta kesan fisiologi (Dejas et al., 2023).

Perkataan piroptosis berasal daripada bahasa Yunani: pyro (api atau panas, merujuk kepada keradangan) dan ptosis (jatuh atau mati). Nama ini mencerminkan sifat khas mekanisme tersebut iaitu kematian sel yang mencetuskan tindak balas keradangan.

Ciri-Ciri Piroptosis

Piroptosis mempunyai tanda morfologi dan biokimia yang membezakannya daripada apoptosis dan nekrosis (Wei et al., 2022):

1. Pembengkakan sel
   Sel mengalami pembesaran akibat peningkatan kebolehtelapan membran plasma. Proses ini disertai dengan pembentukan vakuol besar dan protusi seperti buih pada membran sel (Zhang et al., 2018).
2. Pecahnya membran plasma
   Tidak seperti apoptosis yang mengekalkan integriti membran, piroptosis menyebabkan lisis sel akibat pembentukan liang oleh protein Gasdermin (Liu et al., 2023).
3. Pelepasan mediator keradangan
   Terutamanya interleukin-1? (IL-1?) dan interleukin-18 (IL-18), yang mengaktifkan tindak balas imun. Caspase-1 memainkan peranan penting dalam pemprosesan serta pelepasan sitokin ini (Hu et al., 2024).
4. Kebergantungan kepada caspase pro-radang
   Piroptosis dikawal oleh caspase-1, -4, -5 (manusia) atau -11 (tikus), berbeza daripada apoptosis yang bergantung pada caspase-3. Namun, piroptosis juga boleh berlaku melalui laluan bebas caspase yang melibatkan Granzim A atau B (Zhang et al., 2021).

Mekanisme Molekul Piroptosis

Secara ringkas, piroptosis berlaku melalui pengaktifan inflamasom, iaitu kompleks protein intrasel yang mengesan ancaman seperti jangkitan patogen atau kerosakan tisu (Wang et al., 2022). Mekanisme ini melibatkan langkah-langkah berikut:

1. Pengesanan Isyarat Bahaya
   Molekul patogen (PAMPs) atau isyarat kerosakan sel (DAMPs) dikesan oleh reseptor pengenal pola (PRRs) seperti NLR atau AIM2.
2. Pembentukan Inflamasom
   PRRs yang diaktifkan akan merekrut protein adaptor ASC, lalu mengaktifkan pro-caspase-1 menjadi caspase-1 aktif.
3. Pengaktifan Gasdermin D
   Caspase-1 memecahkan Gasdermin D (GSDMD) kepada fragmen N-terminal aktif yang membentuk liang pada membran plasma, menyebabkan kebocoran isi sel.
4. Pelepasan Sitokin Pro-radang
   Caspase-1 turut memproses pro-IL-1? dan pro-IL-18 kepada bentuk aktif yang dilepaskan melalui liang gasdermin, sekali gus mencetuskan keradangan.

Terdapat tiga laluan utama piroptosis:

• Laluan kanonik (bergantung caspase-1): diaktifkan oleh inflamasom NLRP3.
• Laluan tidak kanonik (bergantung caspase-4/5/11): mengaktifkan GSDMD secara langsung tanpa inflamasom (Man et al., 2018).
• Laluan bebas caspase: melibatkan Granzim A/B yang memecahkan GSDMB atau GSDME untuk mencetuskan piroptosis (Z. Zhang et al., 2021).

Hubungan Piroptosis dengan Apoptosis

Walaupun piroptosis dan apoptosis merupakan mekanisme kematian sel yang berbeza, kedua-duanya mempunyai perkaitan rapat dari aspek laluan molekul dan kesan selular.

Jika GSDMD wujud, Caspase-1 akan mengaktifkan GSDMD dengan memotongnya kepada fragmen N-terminal (GSDMD-N). Fragmen ini membentuk liang pada membran plasma, menyebabkan pembengkakan sel, pecahnya membran, dan pelepasan kandungan pro-radang (piroptosis). Sebaliknya, jika GSDMD tiada, caspase-1 boleh mengaktifkan caspase-3 atau caspase-7, lalu mencetuskan apoptosis. Dalam keadaan ini, sel tidak membentuk liang gasdermin, sebaliknya melalui pengecutan sel, pemeluwapan kromatin dan pembentukan badan apoptosis (Rogers et al., 2019; Tsuchiya et al., 2019).

Kesimpulan

Piroptosis ialah bentuk kematian sel terancang yang unik kerana sifatnya yang pro-radang. Mekanisme ini berperanan penting dalam pertahanan imun terhadap patogen tetapi, jika berlebihan, boleh mencetuskan kerosakan tisu serta penyakit kronik. Pemahaman mendalam tentang piroptosis membuka peluang baharu untuk pembangunan terapi, sama ada untuk menekan keradangan atau memanfaatkan mekanisme ini dalam rawatan kanser serta jangkitan.

Rujukan

1.      Bertheloot, D., Latz, E., & Franklin, B. S. (2021). Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: An intricate game of cell death. Cellular and Molecular Immunology, 18(5), 1106–1121. https://doi.org/10.1038/s41423-020-00630-3

2.      Broz, P. (2025). Pyroptosis: Molecular mechanisms and roles in disease. Cell Research, 35(5), 334–344. https://doi.org/10.1038/s41422-025-01107-6

3.      Dejas, L., Santoni, K., Meunier, E., & Lamkanfi, M. (2023). Regulated cell death in neutrophils: From apoptosis to NETosis and pyroptosis. Seminars in Immunology, 70(October). https://doi.org/10.1016/j.smim.2023.101849

4.      Hu, M., Deng, F., Song, X., Zhao, H., & Yan, F. (2024). The crosstalk between immune cells and tumor pyroptosis: Advancing cancer immunotherapy strategies. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, 43(1), 1–15. https://doi.org/10.1186/s13046-024-03115-7

5.      Jia, Y., Wang, X., Deng, Y., Li, S., Xu, X., Qin, Y., & Peng, L. (2023). Pyroptosis Provides New Strategies for the Treatment of Cancer. Journal of Cancer, 14(1), 140–151. https://doi.org/10.7150/jca.77965

6.      Liu, S.-W., Song, W.-J., Ma, G.-K., Wang, H., & Yang, L. (2023). Pyroptosis and its role in cancer. World Journal of Clinical Cases, 8960(11), 249–320. https://doi.org/10.1002/9781119714521.ch20

7.      Man, S. M., Karki, R., & Kanneganti, T.-D. (2018). Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious disease. Immunol Reviews, 277(1), 61–75. https://doi.org/10.1111/imr.12534.Molecular

8.      Rogers, C., Erkes, D. A., Nardone, A., Aplin, A. E., Fernandes-Alnemri, T., & Alnemri, E. S. (2019). Gasdermin pores permeabilize mitochondria to augment caspase-3 activation during apoptosis and inflammasome activation. Nature Communications, 10(1), 1–17. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09397-2

9.      Tsuchiya, K., Nakajima, S., Hosojima, S., Thi Nguyen, D., Hattori, T., Manh Le, T., Hori, O., Mahib, M. R., Yamaguchi, Y., Miura, M., Kinoshita, T., Kushiyama, H., Sakurai, M., Shiroishi, T., & Suda, T. (2019). Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D. Nature Communications, 10(1), 2091. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09753-2

10.  Wang, J. L., Hua, S. N., Bao, H. J., Yuan, J., Zhao, Y., & Chen, S. (2023). Pyroptosis and inflammasomes in cancer and inflammation. MedComm, 4(5), 1–27. https://doi.org/10.1002/mco2.374

11.  Wang, S., Liu, Y., Zhang, L., & Sun, Z. (2022). Methods for monitoring cancer cell pyroptosis. Cancer Biology and Medicine, 19(4), 398–414. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2021.0504

12.  Wei, S., Feng, M., & Zhang, S. (2022). Molecular Characteristics of Cell Pyroptosis and Its Inhibitors: A Review of Activation, Regulation, and Inhibitors. International Journal of Molecular Sciences, 23(24), 16115. https://doi.org/10.3390/ijms232416115

13.  Yan, G., Elbadawi, M., & Efferth, T. (2020). Multiple cell death modalities and their key features (Review). World Academy of Sciences Journal, 2(2), 39–48. https://doi.org/10.3892/wasj.2020.40

14.  Yu, P., Zhang, X., Liu, N., Tang, L., Peng, C., & Chen, X. (2021). Pyroptosis: Mechanisms and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy, 6(1). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00507-5

15.  Zhang, Y., Chen, X., Gueydan, C., & Han, J. (2018). Plasma membrane changes during programmed cell deaths. Cell Research, 28(1), 9–21. https://doi.org/10.1038/cr.2017.133

16.  Zhang, Z., Zhang, Y., & Lieberman, J. (2021). Lighting a fire: Can we harness pyroptosis to ignite antitumor immunity? Cancer Immunology Research, 9(1), 2–7. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-20-0525

17.  Zuo, Y., Chen, L., Gu, H., He, X., Ye, Z., Wang, Z., Shao, Q., & Xue, C. (2021). GSDMD-mediated pyroptosis: A critical mechanism of diabetic nephropathy. Expert Reviews in Molecular Medicine, 23(27), e23. https://doi.org/10.1017/erm.2021.27 

PP                                                                                                     Photo By IPPT/Julia Joseph
Sel Selanjar kanser payudara, MCF-7 yang mengalami piroptosis. Anak panah merah menunjukkan protrusi seperti buih . Anak panah kuning menunjukkan pecahnya membrane plasma.