Yes-Associated Protein (YAP): Sasaran Terapeutik Untuk Kanser Esofagus

December 3 2025

Kanser esofagus kekal sebagai salah satu kanser paling mematikan di seluruh dunia, menduduki tempat ketujuh dalam insiden dan keenam dalam kadar kematian. China menanggung beban terberat, dengan sel karsinoma skuamus esofagus, ESCC (esophageal squamous cell carcinoma) menyumbang 88% daripada semua kes di seluruh dunia. Walaupun terdapat kemajuan perubatan, lebih 75% pesakit didiagnosis pada peringkat lanjut, mengakibatkan kadar kelangsungan hidup 5 tahun di bawah 20%. Realiti ini menekankan keperluan mendesak untuk mencari strategi terapeutik yang inovatif, dan para penyelidik telah mengenal pasti sasaran molekul yang berpotensi iaitu protein YAP.

Memahami YAP: Suis Utama

YAP (yes-associated protein) atau protein berkaitan-yes, berfungsi sebagai suis kawalan kritikal dalam sel. Ia tergolong dalam laluan isyarat Hippo, suatu sistem pengawalseliaan yang mengawal pertumbuhan sel, saiz organ, dan kelangsungan hidup sel. Fikirkan YAP sebagai utusan yang bergerak dari bahagian luar sel ke nukleusnya, di mana ia boleh mengaktifkan gen yang menggalakkan pembahagian dan kelangsungan hidup sel. Dalam keadaan normal, laluan Hippo mengekalkan YAP tidak aktif dalam sitoplasma, mencegah pertumbuhan sel yang tidak terkawal. Walau bagaimanapun, apabila laluan ini tidak berfungsi, YAP menjadi hiperaktif dan memasuki nukleus, di mana ia bekerjasama dengan faktor transkripsi yang dipanggil TEAD (transcriptional enhanced associate domain) untuk mengaktifkan gen yang menggalakkan kanser.

Dalam ESCC, YAP sering menjadi terlalu aktif, dan ekspresi berlebihan ini berkait rapat dengan hasil pesakit yang buruk. Penyelidikan telah menunjukkan bahawa tahap YAP yang tinggi meningkatkan proliferasi, migrasi dan invasi sel kanser, menggalakkan ciri-ciri sel stem kanser, menyebabkan rintangan terhadap kemoterapi dan radiasi, serta membantu tumor mengelak daripada dikenalpasti oleh sistem imun. Pada asasnya, YAP bertindak sebagai onkogen yang memacu pelbagai aspek perkembangan kanser, menjadikannya sasaran terapeutik yang menarik.

Strategi Rawatan Semasa

Walaupun tiada ubat yang direka khusus untuk menyasarkan YAP telah menerima kelulusan klinikal, beberapa pendekatan yang menjanjikan sedang dikaji. Verteporfin, yang pada asalnya digunakan dalam terapi fotodinamik untuk keadaan mata, mengganggu interaksi antara protein YAP dan TEAD, dengan itu menyekat ekspresi gen yang menggalakkan kanser. Sebatian semula jadi yang diekstrak daripada tumbuhan, seperti asid galik dari Terminalia chebula dan shikonin dari Radix Arnebiae, telah menunjukkan kesan anti-tumor dengan menghalang aktiviti YAP dengan kesan sampingan yang lebih sedikit berbanding ubat sintetik. Selain itu, sebatian nanokompleks berasaskan arsenik menggalakkan degradasi YAP dan meningkatkan keberkesanan kemoterapi dan radiasi apabila digunakan secara kombinasi.

Menariknya, beberapa ubat yang sudah digunakan secara klinikal untuk keadaan lain menunjukkan potensi dalam menyasarkan YAP. Metformin, ubat diabetes yang biasa, mengaktifkan AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase), yang seterusnya menghalang aktiviti YAP dan telah dikaitkan dengan pengurangan risiko kanser esofagus. Statin, yang ditetapkan secara meluas untuk menurunkan kolesterol, menghalang YAP daripada memasuki nukleus dan telah dikaitkan dengan hasil kelangsungan hidup yang lebih baik pada pesakit ESCC yang menerima kemoradioterapi serentak. Perencat EGFR (epidermal growth factor receptor) seperti erlotinib dan icotinib, yang menyekat isyarat yang mengaktifkan YAP, menunjukkan kesan anti-tumor terutamanya pada pesakit dengan ekspresi berlebihan EGFR.

Hala Tuju dan Cabaran Masa Depan

Walaupun terdapat kemajuan ini, cabaran yang ketara masih kekal. Struktur protein YAP yang fleksibel menjadikannya sukar untuk mereka bentuk ubat yang mengikat secara khusus kepadanya. Banyak perencat semasa mempunyai kesan luar sasaran, mempengaruhi laluan selular lain dan menyebabkan kesan sampingan yang tidak diingini. Tambahan pula, sel kanser mungkin mengembangkan mekanisme pampasan apabila YAP dihalang, membawa kepada rintangan rawatan. Sifat heterogen ESCC juga merumitkan rawatan, kerana pesakit yang berbeza mungkin bertindak balas secara berbeza terhadap terapi yang menyasarkan YAP.

Strategi masa depan berkemungkinan akan memberi tumpuan kepada terapi gabungan yang menyasarkan YAP bersama-sama dengan laluan kanser lain, mengurangkan kemungkinan rintangan. Teknologi seperti penyaringan CRISPR boleh membantu mengenal pasti protein rakan kongsi YAP dan kelemahannya, manakala kimera penyasaran proteolisis (PROTAC) menawarkan pendekatan baharu untuk menguraikan protein YAP secara khusus. Pendekatan pengubatan diperibadikan akan menjadi penting dalam mengenal pasti pesakit mana yang paling berkemungkinan mendapat manfaat daripada rawatan yang menyasarkan YAP berdasarkan profil molekul tumor mereka.

Kesimpulannya, YAP merupakan sasaran terapeutik yang menarik untuk sel karsinoma skuamus esofagus. Peranannya yang penting dalam perkembangan kanser, digabungkan dengan ketersediaan kedua-dua ubat eksperimental dan yang diperbaharui penggunaannya yang boleh memodulasi aktivitinya, menawarkan harapan untuk meningkatkan hasil dalam penyakit yang dahsyat ini. Memandangkan penyelidikan terus membongkar rangkaian pengawalseliaan kompleks YAP dan membangunkan perencat yang lebih khusus, menyasarkan protein ini akhirnya boleh menyediakan cara baru untuk perubatan ketepatan dalam rawatan kanser esofagus, yang berpotensi mengubah prognosis pesakit di seluruh dunia.

Rujukan: Wang W, Chang T, Wang L, Mohamed R, Ahmad NH, Li X. YAP as a therapeutic target in esophageal squamous cell carcinoma: insights and strategies. Ann Med. 2025;57(1):2536200. doi: 10.1080/07853890.2025.2536200.